Нацеливание на корепрессоры ядерных рецепторов для обратимой мужской контрацепции
Ориг.: Targeting nuclear receptor corepressors for reversible male contraception
Авторы: Suk-Hyun Hong, Glenda Castro, Dan Wang, Russell Nofsinger, Maureen Kane, Alexandra Folias, Annette R. Atkins, Ruth T. Yu, Joseph L. Napoli, Paolo Sassone-Corsi, Dirk G. de Rooij, Christopher Liddle, Michael Downes, and Ronald M. Evans
Дата: 20.02.2024
Журнал: Труды Национальной академии наук (PNAS) 121 (9) e2320129121
DOI: 10.1073/pnas.2320129121
Ссылки: pnas.org; PDF: pnas.org
Команда нашла способ временно остановить способность мужчины производить сперму, не затрагивая при этом другие аспекты репродуктивного здоровья.
«Большинство экспериментальных мужских противозачаточных препаратов блокируют выработку спермы методом молотка, но наш метод гораздо более тонкий», — говорит старший автор Рональд Эванс в пресс-релизе .
Команда Эванса пыталась найти безопасный, эффективный и обратимый метод мужской контрацепции, и, похоже, они разработали вполне осуществимый метод. Ученые нацелились на конкретный белковый комплекс, участвующий в производстве спермы . В испытаниях негормональный обратимый метод показывает большие перспективы. Проще говоря, команда нашла способ временно остановить способность мужчины производить сперму, не затрагивая при этом другие аспекты репродуктивного здоровья.
Как это работает?
После идентификации белка в генетической программе, ответственного за выработку спермы, команда использовала существующие препараты, называемые ингибиторами HDAC, чтобы разрушить этот комплекс. Им удалось остановить выработку спермы у мышей-самцов без каких-либо видимых побочных эффектов.
Более того, после прекращения лечения фертильность нормализовалась , и все потомство мышей стало здоровым.
«Все дело во времени», — говорит соавтор Майкл Даунс, старший научный сотрудник лаборатории Эванса. «Когда мы добавляем препарат, стволовые клетки рассинхронизируются с импульсами ретиноевой кислоты, и выработка спермы прекращается, но как только мы прекращаем прием препарата, стволовые клетки могут восстановить свою координацию с ретиноевой кислотой и выработкой спермы. начнется снова ».
Исследование опубликовано в
Значимость
Только в Соединенных Штатах незапланированная беременность обходится в миллиарды долларов в год, поэтому трудно переоценить социально-экономические преимущества и пользу для здоровья от улучшения контроля над рождаемостью. Несмотря на острую необходимость контроля рождаемости, возможности мужской контрацепции ограничены. Эти исследования на грызунах демонстрируют обратимую мужскую контрацепцию, направленную на подавление сигнала медиатора ретиноидов и рецепторов гормонов щитовидной железы - рецепторов ретиноидной кислоты, для выявления негормонального подхода к мужской контрацепции.
Аннотация
Несмотря на многочисленные варианты женской контрацепции, почти половина всех беременностей являются нежелательными. В настоящее время возможности мужчин в области планирования семьи ограничены ненадежными презервативами и инвазивными вазэктомиями с сомнительной обратимостью.
Здесь мы сообщаем о разработке метода оральной контрацепции, основанного на нарушении транскрипции циклических паттернов экспрессии генов во время сперматогенеза.
Сперматогенез включает в себя непрерывную серию программ самообновления и дифференцировки сперматогониальных стволовых клеток (SSC), которые регулируются активацией рецепторов, зависящих от ретиноевой кислоты (RA), которые контролируют экспрессию генов-мишеней посредством взаимодействия с белками–корепрессорами.
Мы обнаружили, что взаимодействие между RAR и медиатором, подавляющим действие ретиноидов и рецепторов гормонов щитовидной железы (SMRT), имеет важное значение для сперматогенеза. В генно-инженерной модели мыши, которая отрицает связывание SMRT-RAR (SMRTmRID-мыши), нарушается синхронизированная циклическая экспрессия RAR-зависимых генов в семенных канальцах. Примечательно, что наличие резистентной к RA популяции SSC, которая выживает после подавления RAR, позволяет предположить, что бесплодие, связанное с потерей подавления, опосредованного SMRT, обратимо.
Подтверждая это предположение, мы показываем, что подавление действия комплекса SMRT при длительном пероральном приеме ингибитора гистондеацетилазы в низких дозах обратимо блокирует сперматогенез и фертильность, не влияя на либидо. Эта демонстрация подтверждает фармакологическую направленность репрессорного комплекса SMRT для негормональной мужской контрацепции.
Читайте также
О странице
- Публикация Редактировать Правки
- Читать